发现“癌症的种子”:人体由不同基因组组成的马赛克

06-28 18:07 来源来源:  点击:标签:药品采购 医药网站 药品采购

发现“癌症的种子”:人体由不同基因组组成的马赛克

  研究发现,“正常”的人体组织中充满了突变。

  一项针对29种不同组织的大规模研究发现,人体是由基因组各异的不同细胞组成的复杂嵌合体,许多细胞都含有可能导致癌症的突变。


相比人体内其他组织,皮肤的嵌合程度较高。

  这项迄今为止最大的同类型研究涵盖了来自500人左右的数千份样本数据。研究结果于6月6日发表在《科学》杂志上[Yizhak, K。 et al。 Science 364, eaaw0726 (2019)],或能帮助科学家更好地了解癌症是如何发生的,以及如何能够更早地发现癌症。

  “我们现在意识到人体其实是嵌合体,我们身体中的大量细胞本身就携带癌症突变”,英国维康桑格研究所的遗传学家Iñigo Martincorena对此表示,“这些突变是癌症的种子。”

  组织嵌合体源自细胞内突变的不断积累——这些突变有些来自于细胞分裂过程中悄悄混入的DNA错误,有些则是由于对紫外线或香烟烟雾等环境因素的暴露。当一个具有特定突变的皮肤细胞分裂时,它所形成的皮肤就会与周围皮肤产生遗传学差异。

  此前曾有研究发现,皮肤、食道和血液中的嵌合水平较高,而此类研究结果一般来自于对显微组织样本中特定基因的测序。

  复杂的模式

  这些研究结果引起了Gad Getz的注意,Getz是美国麻省总医院的计算生物学家。他和团队决定采取不同的策略:他们没有选择对微小样本的DNA进行测序,而是对基因型-组织表达(GTEx)项目的RNA序列数据库进行挖掘。由于人体在制造RNA序列时会将DNA作为模板,因此,DNA的突变可能会反映在RNA中。

  将研究目标对准RNA之后,Getz和同事很快就获得了约500人的29个组织中的6700个样本数据。但他们的方法也有缺点,由于并非所有DNA都编码RNA,因此不是所有的DNA突变都会在RNA序列中表现出来。而且,GTEx项目所用样本相对较大,具有独特基因组的小型细胞簇的DNA特征可能会被数量更大的其他细胞所淹没。

  总的来说,研究发现某些组织的实际嵌合水平不如在先前研究基础上所预计的多。但Martincorena认为关键在于,最新的分析表明大量组织中都存在嵌合现象。

  细胞分裂率高的组织,如构成皮肤和食道的组织,往往比细胞分裂率低的组织更易出现嵌合现象。此外,嵌合现象还会随年龄增长而增加,在肺部和皮肤中尤其普遍——这些组织通常暴露在会损害DNA的环境因素中。

  微弱的信号

  一种名为TP53的基因能帮助修复DNA损伤,被称为“基因组守护者”,同时也是最常见的突变位点之一。TP53的某些特定改变与癌症相关,但要形成肿瘤,还需要其他的突变“助”一臂之力。

  “我们现在能看到的是一些最早期的癌前改变,这些改变后续会积累更多突变。”加拿大不列颠哥伦比亚癌症研究所的癌症基因组学研究人员Erin Pleasance说,“最终,其中的一小部分突变可能会发展为癌症。”

  美国约翰霍普金斯医学院的应用数学家Cristian Tomasetti说,研究人员现在需要找到方法来区分哪些细胞会变成肿瘤,哪些是“正常”细胞。这对于提高癌症早期筛查具有至关重要的作用。

  Tomasetti研发的一种新方法可以检测血液循环中的肿瘤DNA,研究人员希望这一方法将来能用于发现癌症的早期迹象。但他表示,研究团队对一开始在一组正常血液细胞中发现的突变大感意外——这些突变与癌症有关,因此很可能表明有肿瘤存在。

  “这种混乱已经成了新的常态,”Tomasetti说,“现在的挑战是要搞清楚哪些混乱可以被认为是正常的。”

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